Neşetalidomidtäze doglan çagalarda uly kemçilikleri döredendigi sebäpli 1960-njy ýyllarda ýatlanyldy, ýöne şol bir wagtyň özünde köp skleroz we beýleki gan kesellerini bejermekde giňden ulanyldy we himiki garyndaşlary bilen agza bolan iki sany belokyň öýjükli ýok edilmegine kömek edip biler. belli bir molekulýar nagşy bolan C2H2 sink barmak hereketi bolan adaty “neşe serişdesiz” beloklaryň maşgalasy (transkripsiýa faktorlary).

“Science” halkara journalurnalynda çap edilen soňky gözlegde MIT Boulder institutynyň we beýleki guramalaryň alymlary talidomidiň we oňa degişli dermanlaryň gözlegçiler üçin takmynan 800-e niýetlenmegine garaşylýan rak keseline garşy birleşmäniň täze görnüşini döretmek üçin başlangyç nokat bolup biljekdigini anykladylar. şol bir sebäbini paýlaşýan transkripsiýa faktorlary. Transkripsiýa faktorlary DNK bilen baglanyşýar we köplenç belli bir öýjük görnüşlerine ýa-da dokumalara mahsus bolan birnäçe geniň aňladylyşyny utgaşdyrýar; bu beloklar nädogry bolanda köp rak keseli bilen baglanyşyklydyr, ýöne gözlegçiler neşe serişdelerini ösdürmek üçin olary nyşana almagyň kyn bolup biljekdigini ýüze çykardylar, sebäbi transkripsiýa faktorlary köplenç neşe molekulalarynyň olar bilen göni aragatnaşyk saklaýan ýerlerini sypdyrýarlar.

Talidomid we himiki garyndaşlary pomalidomid we lenalidomid sereblon atly bir belogy - C2H2 ZF eýe bolan iki transkripsiýa faktoryny: IKZF1 we ​​IKZF3 goşmak bilen gytaklaýyn hüjüm edip bilerler. Sereblon, E3 ubiquitin ligase atly belli bir molekuladyr we öýjükli gan aýlanyş ulgamynyň zaýalanmagy üçin belli beloklary belläp biler. Talidomid we onuň garyndaşlary bolmadyk ýagdaýynda sereblon IKZF1 we ​​IKZF3 äsgermezlik edýär; barlygynda bu transkripsiýa faktorlarynyň ykrar edilmegine we gaýtadan işlemek üçin belliklerine kömek edýär.

Üçin täze rolBugadymyneşe

Adamyň genomy, C2H2 ZF sebäbinde käbir mutasiýa çydam edip bilýän IKZF1 we ​​IKZF3 ýaly takmynan 800 transkripsiýa faktoryny kodlamaga ukyply; Neşe serişdeleriniň ösmegine kömek edip biljek aýratyn faktorlary kesgitlemek, gözlegçileriň beýleki şuňa meňzeş transkripsiýa faktorlarynyň talidomide meňzeş dermanlara sezewar bolup biljekdigini anyklamaga kömek edip biler. Talidomide meňzeş haýsydyr bir derman bar bolsa, gözlegçiler belok sereblony tarapyndan gözegçilik edilýän takyk C2H2 ZF häsiýetlerini kesgitläp bilerler, soň bolsa ukyplaryny barlaýarlar.talidomid, öýjükli modellerde 6,572 sany C2H2 ZF hereketlendiriji görnüşiniň zaýalanmagyna sebäp bolmak üçin pomalidomid we lenalidomid. Netijede, gözlegçiler bu dermanlara duýgur boljak alty sany C2H2 ZF saklaýan belogy kesgitlediler, olaryň dördüsi öňem talidomid we onuň garyndaşlary üçin nyşana alynmaýardy.

Gözlegçiler soňra transkripsiýa faktorlarynyň, sereblon bilen talidomidiň arasyndaky täsir mehanizmlerine has gowy düşünmek üçin IKZF1 we ​​IKZF3-iň funksional we gurluş häsiýetnamasyny ýerine ýetirdiler. Mundan başga-da, beýleki transkripsiýa faktorlarynyň dermanyň barlygynda sereblon bilen dokaljakdygyny çaklamak üçin 4661 mutasiýa kompýuter modelini işleddiler. Gözlegçiler, laýyk üýtgedilen talidomide meňzeş dermanlaryň sereblony C2H2 ZF transkripsiýa faktorynyň aýratyn izoformlaryny bellemek üçin itergi bermelidigini görkezdiler.